Visita Wikilingue.com

Anticòs

De Wikipedia, l'enciclopèdia lliure

(S'ha redirigit des de: Anticossos)

Error: la imatge no es vàlida o no existeix

Fitxer:Immunoglobulina.png
Molècula d'immunoglobulina amb la seva típica forma d'I. En blau s'observen les cadenes pesades amb quatre dominis Ig, mentre que en verd es mostren les cadenes lleugeres. Entre la tija (Fracció constant, Fc) i les branques (Fab) existeix una part més prima coneguda com "regió frontissa" (hinge).

Els anticossos (també coneguts com a immunoglobulines[1]) són glucoproteínas del tipus gamma globulina. Poden trobar-se de forma soluble en la sang o altres fluids corporals dels vertebrats, disposant d'una forma idèntica que actua com a receptor dels limfòcits B i són emprats pel sistema immunitari per identificar i neutralitzar elements estranys tals com a bacteris, virus o paràsits.

L'anticòs típic està constituït per unitats estructurals bàsiques, cadascuna d'elles amb dues grans cadenes pesades i dues cadenes lleugeres de menor grandària, que formen, per exemple, monòmers amb una unitat, dímers amb dues unitats o pentámeros amb cinc unitats. Els anticossos són sintetitzats per un tipus de leucòcit denominat limfòcit B. Existeixen diferents modalitats d'anticòs, isotipos, basades en la forma de cadena pesada que posseeixin. Es coneixen cinc classes diferents d'isotipos en mamífers que exerceixen funcions diferents, contribuint a dirigir la resposta immune adequada per a cada diferent tipus de cos estrany que troben.[2]

Encara que l'estructura general de tots els anticossos és molt semblant, una petita regió de l'àpex de la proteïna és extremadament variable, la qual cosa permet l'existència de milions d'anticossos, cadascun amb un extrem lleugerament diferent. A aquesta part de la proteïna la hi coneix com a regió hipervariable. Cadascuna d'aquestes variants es pot unir a una "diana" diferent, que és el que es coneix com a antigen.[3] Aquesta enorme diversitat d'anticossos permet al sistema immune reconèixer una diversitat igualment elevada de antigens. L'única part de l'antigen reconeguda per l'anticòs es denomina epítopo. Aquests epítopos s'uneixen amb el seu anticòs en una interacció altament específica que es denomina adaptació induïda, que permet als anticossos identificar i unir-se solament al seu antigen únic enmig dels milions de molècules diferents que componen un organisme.

El reconeixement d'un antigen per un anticòs ho marca per ser atacat per altres parts del sistema immunitari. Els anticossos també poden neutralitzar els seus objectius directament, mitjançant, per exemple, la unió a una porció d'un patogen necessària perquè aquest provoqui una infecció.

L'extensa població d'anticossos i la seva diversitat es genera per combinacions a l'atzar d'un joc de segments genètics que codifiquen diferents llocs d'unió a l'antigen (o paratopos), que posteriorment sofreixen mutacions aleatòries en aquesta zona del gen de l'anticòs, la qual cosa origina una diversitat encara major.[2][4] Els gens dels anticossos també es reorganitzen en un procés conegut com a commutació de classe d'immunoglobulina que canvia la base de la cadena pesada per una altra, creant un isotipo d'anticòs diferent que manté la regió variable específica per a l'antigen diana. Això possibilita que un sol anticòs pugui ser usat per les diferents parts del sistema immune. La producció d'anticossos és la funció principal del sistema immunitari humoral.[5]

Contingut

Anticossos, immunoglobulines i gammaglobulines

[[Arxivo:Electrophoresis.png|thumb|right|250px|Representació d'una electroforesi de les proteïnas del [[sèrum sanguini[[" En general, com ja es va dir en la introducció, es considera que anticòs i immunoglobulina són sinònims, fent referencia el primer terme a la funció, mentre que el segon al·ludeix a l'estructura. El terme gammaglobulina es deu a les propietats electroforéticas de les immunoglobulines solubles en sèrum, si bé algunes immunoglobulines migran amb les fraccionis alfa, beta i fins i tot amb la albúmina (Peña, 1998).

Història

En 1890 va començar l'estudi dels anticossos quan Emil Adolf von Behring i Shibasaburo Kitasato van descriure l'activitat dels anticossos contra la diftèria i la toxina tetànica. Behring i Kitasato van proposar la teoria de la immunitat humoral, que establia l'existència d'un mediador en el sèrum sanguini que podria reaccionar amb un antigen estrany, donant-li el nom d'anticòs.[6][7] La seva idea va portar en 1897 a Paul Ehrlich a proposar la teoria de la cadena lateral de la interacció entre antigen i anticòs i a llançar la hipòtesi que existien receptors (descrits com "cadenes laterals") en la superfície de les cèl·lules que es podrien unir específicament a toxinas—en una interacció de tipus clau-pany—i que aquesta reacció d'acoblament era el desencadenant de la producció d'anticossos.[8]

En 1904, seguint la idea d'altres investigadors que els anticossos es donaven lliures en la sang, Almroth Wright va suggerir que els anticossos solubles revestien els bacteris per assenyalar-les pel seu fagocitosis i destrucció en un procés denominat opsonización.[9]

En els anys 1920, Michael Heidelberger i Oswald Avery van descobrir la naturalesa dels postulats anticossos en observar que els antígens podien ser precipitats per ells i demostrant que aquests eren un tipus de proteïnas.[10]

Actual Universitat Rockefeller (antic Institut), on es van desenvolupar bona part dels avanços en l'estudi dels anticossos

A la fi dels anys 1930 John Marrack va examinar les propietats bioquímiques de les unions antigen-anticòs.[11] Després, en els anys 1940 té lloc el següent avanç d'importància, quan Linus Pauling va confirmar la teoria de la clau i el pany proposat per Ehrlich mostrant que les interaccions entre anticossos i antígens depenien més de la seva forma que de la seva composició química.[12] En 1948, Astrid Fagreaus va descobrir que els limfòcits B en la seva forma de cèl·lula plasmática eren responsables de la producció d'anticossos.[13]

Els següents treballs de recerca es van concentrar en la caracterització de l'estructura molecular dels anticossos:

Formes d'anticossos

Diagrama de cintes de la estructura molecular d'una Immunoglobulina A, un tipus d'Ig secretable.

Els limfòcits B activats es diferencien en cèl·lules plasmáticas, el paper de les quals és la producció d'anticossos solubles o bé en limfòcits B de memòria, que sobreviuen en l'organisme durant els anys següents per possibilitar que el sistema immune recordi l'antigen i respongui més ràpid a futures exposicions a l'agent inmunógeno.[22] Els anticossos són, per tant, un producte essencial del sistema immunitari adaptatiu que aprenen i recorden les respostes a patògens invasors. Els anticossos es troben en dues formes: en forma soluble secretada en la sang i altres fluids del cos i en forma unida a la membrana cel·lular que aquesta ancorada a la superfície d'un limfòcit B.

Forma soluble

Els anticossos solubles són secretados per un limfòcit B activat (en la seva forma de cèl·lula plasmática) per unir-se a substàncies estranyes i senyalitzar-les per a la seva destrucció per la resta del sistema immune. També se'ls podria cridar anticossos lliures (fins que s'uneixen a un antigen i acaben com a part d'un complex antigen-anticòs o com a anticossos secretados. En aquestes formes solubles s'uneixen a les immunoglobulines molècules addicionals. En la IgM, per exemple, trobem una glucoproteína unida a la Fracció constant mitjançant ponts disulfur d'uns 15 KD anomenada cadena J. A l'isotipo IgA, a més, se li uneix la trucada "peça de secreció". Es tracta d'una glucoproteína que es forma en les cèl·lules epitelials i glàndules exocrinas, i que posteriorment s'uneix a la immunoglobulina per facilitar la seva secreció. (Peña, 1998)

Forma ancorada a membrana

La forma ancorada a membrana d'un anticòs es podria cridar immunoglobulina de superfície (sIg) o immunoglobulina de membrana (mIg), que no és secretado: sempre està associat a la membrana cel·lular. Forma part del receptor del limfòcit B (BCR), que permet a aquest detectar quan un antigen específic està present en l'organisme, desencadenant l'activació del limfòcit B.[23] El BCR es compon d'anticossos IgD o IgM units a la superfície de membrana i les seves heterodímeros associats Ig-α i Ig-β que tenen capaç de produir la transducción de senyal del reconeixement de l'anticòs a la cèl·lula.[24] Un limfòcit B humà típic té entre 50,000 i 100,000 anticossos units a la seva superfície.[24] Després de l'acoblament de l'antigen, aquests s'agrupen en grans pegats el diàmetre dels quals pot excedir de 1μm en basses lipídicas que aislan els BCRs (receptors de la cèl·lula B) de la major part dels restants receptors de senyalització cel·lular.[24] Aquests pegats podrien millorar l'eficiència de la resposta immune cel·lular.[25] En els éssers humans, la superfície cel·lular està lliure d'altres proteïnes al voltant dels receptors dels limfòcits B en distàncies d'alguns milers de àngstroms,[24] la qual cosa redueix de tal manera les influències que competeixen amb la seva funció, que fins i tot aïlla als BCRs.

Vegeu també: Receptor de limfòcits T

Isotipos, alotipos i idiotipos

Tipus d'anticossos en mamífers
Nomeni Tipus Descripció Complexos d'anticossos
IgA 2 Es troba en les mucosas, com el tub digestiu, el tracte respiratori i el tracte urogenital. Impedeix la seva colonització per patogens.[26] També es troben en la saliva, les llàgrimas i la llet. Fitxer:Mico-i-Polímer.svg
IgD 1 La seva funció consisteix principalment a servir de receptor d'antígens en els limfòcits B que no han estat exposats als antígens.[27] La seva funció està menys definida que en altres isotipos.
IgE 1 S'uneix a alérgeno i desencadena l'alliberament de histamina de les cèl·lules encebades i basófilos i està implicada en la al·lèrgia. També protegeixen contra cucs paràsits.[5]
IgG 4 Proporcionen, en les seves quatre formes, la major part de la protecció immunitària basada en anticossos contra els patògens invasors.[5] És l'únic anticòs capaç de creuar la placenta per proporcionar al fetus immunitat passiva.
IgM 1 S'expressa en la superfície dels limfòcits B i en forma de secreció amb gran avidesa per la seva diana. Elimina els patògens en els estadis primerencs de la resposta immune intervinguda per limfòcits B (humoral) fins que existeixen suficients IgGs.[5][27]

Els anticossos poden presentar-se en diferents varietats conegudes com isotipos o classes. en mamífers placentados existeixen cinc isotipos d'anticossos coneguts com IgA, IgD, IgE,IgG i IgM. Es nomenen mitjançant el prefix "Ig" que significa immunoglobulina i difereixen en les seves propietats biològiques, localitzacions funcionals i capacitat per reconèixer diferents tipus d'antígens com es mostra en la taula.[28]

L'isotipo canvia durant el desenvolupament i l'activació dels limfòcits B. Abans de la maduració d'aquests últims, quan encara no s'han exposat al seu antigen, es coneixen com a limfòcits B vígenes i només expressen l'isotipo IgM en la seva forma ancorada a la superfície cel·lular. Els limfòcits comencen a expressar tant IgM com IgD quan aconsegueixen la maduresa i en aquest moment estan llests per respondre al seu antigen.[29] L'activació dels limfòcits B segueix a la trobada i unió d'aquest amb el seu antigen, la qual cosa estimula a la cèl·lula perquè es divideix i es diferenciï en una cèl·lula productora d'anticossos denominada plasmática. En aquesta forma activada, els limfòcits B comencen a secretar anticossos en lloc d'ancorar-los a la membrana. Algunes cèl·lules filles dels limfòcits B activats sofreixen un canvio isotípico, un mecanisme que provoca que la producció d'anticossos en les formes IgM o IgD es trasmute als altres tipus, IgE, IgA o IgG, que exerceixen diferents papers en el sistema immunitari.

Alotipos

S'entén per alotipo les petites diferències en la seqüència de aminoàcids a la regió constant de les cadenes lleugeres i pesades dels anticossos produïts pels diferents individus d'una espècie, que s'hereten de forma mendeliana (Peña, 1998). En humans s'han descrit 3 tipus de determinants alotípicos:

Idiotipo

L'idiotipo és el epítopo propi d'una molècula pertanyent a un clon en particular. Aquest element forma part o està molt proper al lloc de reconeixement de l'antigen, i està situat en la porció variable Fab. En altres paraules, és el paratopo, o la regió propera d'una immunoglobulina pot ser reconegut com un epitopo per certs limfòcits (Staff, 2003). Segons la Teoria de Jerne, La formació d'anticossos antiidiotipo formaria una xarxa (xarxa de Jerne) la funció de la qual seria la regulació de la síntesis de noves immunoglobulines. (Peña, 1998).

Estructura

Els anticossos són proteïnas plasmáticas globulars pesades (150kDóna), també conegudes com a immunoglobulines. Tenen cadenes de sucres unides a algun dels seus residus aminoàcid.[31] En altres paraules, els anticossos són glucoproteínas. La unitat bàsica funcional de cada anticòs és el monòmer d'immunoglobulina, que conté una sola unitat d'Ig. Els anticossos secretados també poden ser diméricos amb dues unitats Ig, com en el cas de les IgA, tetraméricos amb quatre unitats Ig com en el cas de les IgM de teleósteo, o pentaméricos amb cinc unitats d'IgM, com en el cas de les IgM de mamífers.[32]

Les immunoglobulines consten de diferents dominis, que al seu torn s'agrupen en les dues cadenes pesades (vermell i blau) i les dues cadenes lleugeres (verda i groc) de l'anticòs. Els dominis de la immunoglobulina estan composts d'entre 7 (en el cas de la IgC) i 9 (IgV) plegaments β.[33]

Primers treballs

Les primeres investigacions sobre l'estructura dels anticossos van ser realitzats mitjançant senzilles digestions amb pepsina i papaína per Rodney Robert Porter i Gerald M. Edelman, seguides de electroforesi. Ambdós van rebre per això el Premi Nobel de medicina en 1972. També va ser important la figura de Alfred Nisonoff:

Dominis d'immunoglobulina

El monòmer d'Ig és una molècula en forma de "I" que consta de dues cadenes de polipèptid; dues cadenes pesades idèntiques i dues cadenes lleugeres idèntiques connectades per enllaços disulfur.[28] Cada cadena es compon de dominis estructurals anomenats dominis Ig. Aquests dominis contenen entre 70 i 110 aminoàcids i es classifiquen en diferents categories, per exemple en variables (IgV) i constants (IgC) d'acord amb la seva grandària i funció.[35] Tenen un "plegui immunoglobulina" caracterísico en el qual dues làmines beta generen una forma de "sandwich", romanent juntes per interaccions entre cisteïnas ben conservades al llarg de l'evolució, així com altres aminoàcids carregats.

Cadena pesada

Hi ha cinc tipus d'Ig en mamífers que es nomenen per lletres gregues: α, δ, ε, γ i μ.[3] El tipus de cadena pesada present defineix la classe de l'anticòs.Aquestes cadenes es troben en els anticossos IgA, IgD, IgE, IgG, i IgM respectivament. Les diferents cadenes pesades difereixen en grandària i composción: α i γ contenen aproximadament 450 aminoàcids, mentre que μ i ε posseeixen aproximadament 550 aminoàcids.[3]

1. Regió Fab
2. Regió Fc
3. Cadena pesada amb un domini variable (VH) seguit per un domini constant (CH1), una regió frontissa, i dues més constants, els dominis (CH2 i CH3).
4. Cadena lleugera amb un domini variable (VL) i un de constant (CL)
5. Lloc d'unió a l'antigen (paratopo)
6. Regions frontissa.

diferents isotipos. Les cadenes pesades γ, α i δ tenen una regió constrante composta de tres dominis estructurals Ig en tàndem i una regió frontissa per proporcionar-li flexibilitat.[28] Les cadenes pesades μ i ε tenen una regió constant composta per quatre dominis immunoglobulina.[3] La regió variable de la cadena pesada difereix en els anticossos produïts en els diferents limfòcits B, però és el mateix per a tots els anticossos produïts pel mateix limfòcit B o per la seva linea clonal. La regió variable de cada cadena pesada és d'aproximadament 110 aminoàcids i està compost per un únio domini Ig.

Recentment s'ha pogut determinar la topologia in vivo del gen de la cadena pesada, Igh, sent aquest un dels primers estudis en aquest camp. El resultat és que la cromatina es disposa formant girs successius units per "linkers", donant lloc a formes similars a una flor. La posició relativa dels diferents segments varia dràsticament al llarg del desenvolupament del limfòcit B, permetent així un major rang d'interaccions genòmiques.[36]

Cadena lleugera

En els mamífers hi ha dos tipus de cadena lleugera, cridats lambda (λ) i kappa (κ).[3] Una cadena lleugera conté dos dominis successius: un domini constant i un domini variable. La longitud aproximada de la cadena lleugera és de 211 a 217 aminoàcids.[3] Cada anticòs conté dues cadenes lleugeres que són sempre idèntiques. Només un tipus de cadena lleugera, κ o λ, està present dins del mateix anticòs en mamífers. Altres tipus de cadenes lleugeres com la cadena iota (ι), es troben en els vertebrats inferiors com els condrictios i teleósteos.

Regions Fab i Fc

Algunes parts de l'anticòs tenen funcions úniques. Els extrems de la "I", per exemple, contenen el lloc que s'uneix a l'antigen i per tant, reconeix elements estranys específics. Aquesta regió de l'anticòs es diu Fragment d'unió a l'antigen o regió Fab. Està composta d'un domini constant i un altre variable de cadascuna de les cadenes lleugera i pesada de l'anticòs.[37] El paratopo està conformat pels dominis variables de la cadena pesada i lleugera en l'extrem amino terminal del monòmer d'anticòs. El paper que exerceix la base de la "I" consisteix a modular l'activitat de la cèl·lula immunitària. Aquesta regió es diu Fragment cristalizable o Fc i està composta per dos o tres dominis constants d'ambdues cadenes pesades, depenent de la classe de l'anticòs.[3] Mitjançant la unió a proteïnes especifiques la regió Fc s'assegura que cada anticòs genera una resposta immune apropiada per un antigeno donat.[38] La regió Fc també s'uneix a diversos receptors cel·lulars com el receptor del Fc i altres molècules del sistema immunitari com les proteïnes del complemento. En efectuar això, mitjana en diferents efectes fisiològics incloent la opsonización, lisis cel·lular i desgranulación de les cèl·lules encebades, basófilos i eosinòfils.[28][39]

Funció

Vegeu també: Sistema immunitari

ja que els anticossos es donen de forma lliure en el torrent sanguini, es diu que són part del sistema immunitari humoral. Els anticossos circulants són produïts per línies clonals de limfòcits B que responen específicament a un antigen que pot ser un fragment de proteïna de la cápside viral, per exemple. Els anticossos contribueixen a la immunitat de tres formes diferents: poden impedir que els patògens entrin en les cèl·lules o les danyin en unir-se a elles (neutralització). Poden estimular l'eliminació d'un patogen pels macròfags i altres cèl·lules revestint al patogen (opsonización) i poden desencadenar la destrucció (lisis) directa del patogen estimulant altres respostes immunes com la via del complement.[40]

Activació del complement

Els anticossos que s'uneixen a la superfície dels antígens, per exemple, en un bacteri, atreuen els primers components de la cascada del complement mitjançant la seva regió Fc i inicien l'activació del sistema "clàssic" del complement.[40] Això acaba amb la mort del bacteri de dues formes:[5] Primer, la unió de les molècules del complement amb l'anticòs marca al microbi per a la ingestió pels fagòcits en un procés anomenat opsonización. Aquests fagòcits són atrets per certes molècules del complement. En segon lloc, alguns components del sistema del complement formen un complex d'atac a membrana per ajudar als anticossos a matar al bacteri per mitjà de lisis.[41]

Activació de cèl·lules efectoras

Per combatre als patògens que es repliquen en l'exterior de les cèl·lules, els anticossos s'uneixen als patògens per ensamblar-los junts provocant la seva aglutinació. ja que un anticòs té almenys dos paratopos es pot unir a més d'un antigen acoblant-se a epítopos idèntics portats en les superfícies d'aquests antígens. Revestint al patogen, els anticossos estimulen les funcions efectoras contra aquest en les cèl·lules que reconeixen la regió Fc.[5]

Aquelles cèl·lules que reconeixen els patògens revestits tenen receptors del Fc que, com el seu nom indica, interactuen amb la regió Fc dels anticossos IgA, IgG, i IgE. L'acoblament d'un anticòs particular amb el receptor Fc d'una determinada cèl·lula desencadena en ella una funció efectora: els fagòcits realitzaran la fagocitosis, les cèl·lules encebades i els neutrófilos produiran la degranulación, les cèl·lules assassines naturals alliberaran citoquinas i molècules citotóxicas que finalment acabaran amb la destrucció del microbi invasor. Els receptors Fc són específics de l'isotipo, la qual cosa dóna una major flexibilitat al sistema immune, afectant solament al mecanisme immune adequat per als diferents patògens.[3]

Les IgM secretadas de mamífers tenen cinc unitats Ig. Cadascuna d'elles (amb el número 1) tenen dues regions Fab d'unió al epítopo, de manera que cada IgM es pot unir fins a a 10 epítopos.

Diversitat de les immunoglobulines

Practicamente tots els microorganismes poden desencadenar la resposta dels anticossos. El reconeixement i l'eradicació amb èxit de tipus molt diferents d'aquests últims requereix que els anticossos posseeixin una enorme diversitat. La seva composició d'aminoàcids varia per permetre'ls interactuar amb antígens molt diferents.[42] S'ha estimat que els éssers humans generen uns 10 mil milions d'anticossos diferents, cadascun d'ells capaç d'unir-se a un epítopo diferent.[43] Encara que es genera un enorme repertori de diferents anticossos en un mateix individo, el nombre de genés disponible per fabricar aquestes proteïnes és limitat. En els vertebrats han evolucionat diferents mecanismes genètics complexos per permetre que els limfòcits B generin aquesta diversitat a partir d'un nombre relativament petit de gens d'anticossos.[44]

Variabilitat de dominis

Fitxer:Dominis hipervariables.PNG
Es mostren en vermell les regions hipervariables de la cadena pesada, PDB 1IGT

La regió (locus) del cromosoma que codifica un anticòs és gran i conté diversos genés diferents per a cada domini de l'anticòs - el locus que conté els gens per a les cadenes pesades(IGH@) es troba en humans en el cromosoma 14 i els loci que contenen els gens lambda i kappa de la cadena lleugera (IGL@ i IGK@) es troben en els cromosomes 22 i 2. Un d'aquests dominis és conegut com "domini variable", que està present en totes les cadenes lleugeres i pesades dels anticossos, però poden ser diferents entre els diferents anticossos generats per les variades línies de limfòcits B. Les diferències entre els dominis variables es localitzen en tres bucles coneguts com a regions hipervariables (HV-1, HV-2 i HV-3) o regions determinants de la complementarietat (CDR1, CDR2 i CDR3). Les CDRs es mantenen entre els dominis variables per regions de marc conservat. El locus de la cadena pesada conté uns 65 gens de domini variable diferents, que difereixen en els seus CDRs. Combinant aquests gens amb diversos gens d'altres dominis es genera un gran contingent d'anticossos amb un alt grau de variabilitat. A aquesta combinació la hi denomina "recombinació V (D) J, que expliquem més endavant.[45]

Recombinació V (D) J

Vegeu també: recombinació V (D) J
Fitxer:Recombinació VDJ.PNG
Esquema senzill de la recombinació V (D) J de les cadenes pesades d'immunoglobulina.

La recombinació somàtica de les immunoglobulines, coneguda també com a Recombinació V (D) J, consisteix en la generació d'una regió variable d'immunoglobulina exclusiva. La regió variable de cada immunoglobulina pesada està codificada per diverses parts, que es coneixen com a segments. Aquests són coneguts com a segment variable (V), diversitat (D) i d'acoblament -joining, en anglès- (J).[44] Els segments V, D i J es troben en les cadenes pesades. En les lleugeres solament trobem els segments V i J. Hi ha múltiples còpies de tots aquests segments organitzades en tàndem en el genoma dels mamífers. En la medul·la òssia cada limfòcit B en desenvolupament ensambla la regió variable de la seva immunoglobulina seleccionant i combinant a l'atzar un segment V amb un D i un altre J (o ben un V i un altre J en la cadena lleugera). ja que existeixen múltiples còpies lleugerament diferents per a cada seqüencia genètica dels segments, es donarien diferents combinacions que mitjançant aquest procés generen un elevat nombre de paratopos i també diferents especificitats d'antigen.[2]

Després de la producció d'una immunoglobulina funcional per un limfòcit B durant la recombinació V(D)J no podrà expressar cap regió variable diferent (a aquest procés se li coneix com a exclusió alélica). Així doncs, cada limfòcit B només pot produir anticossos que contenen un sol tipus de cadena variable.[46][3]

Hipermutación somàtica i maduració de l'afinitat

Article principal: Hipermutación somàtica
Article principal: Maduració de l'afinitat

Un altre mecanisme que genera diversitat en els anticossos té lloc en els limfòcits B madurs. Després de l'activació per antigen, els limfòcits B comença a proliferar ràpidament. En aquestes cèl·lules en ràpida divisió, els gens que codifiquen els dominis variables de les cadenes pesades i lleugeres sofreixen una gran taxa de mutació puntual mitjançant un procés anomenat hipermutación somàtica (SHM). Aquesta produeix aproximadament el canvi d'un nucleòtid per gen variable i cèl·lula en cada divisió cel·lular.[4] Com a conseqüència, qualsevol cèl·lula filla d'una línia de limfòcits B adquireix una lleugera diferència en la seqüència d'aminoàcids dels dominis variables de les seves cadenes d'anticossos.

La hipermutación somàtica serveix per incrementar la diversitat del reservorio d'anticossos i influeix en la afinitat de la unió entre l'antigen i l'anticòs.[47] Algunes mutacions puntuals acabaran per produir anticossos que tenen interaccions més febles (baixa afinitat) amb el seu antigen que l'anticòs original, mentre que unes altres generaran anticossos amb una interacció més forta (alta afinitat).[48]Els limfòcits B que expressen anticossos d'elevada afinitat en la seva superfície rebran un fort senyal perquè sobrevisquin durant les interaccions amb altres cèl·lules, mentre que les que expressen anticossos de baixa afinitat moriran per apoptosis.[48] Així doncs, els limfòcits B que expressen anticossos amb una afinitat més elevada pel seu antigen competiran amb avantatge contra aquells de menor afinitat en la seva funció i supervivència. El procés de generació d'anticossos amb afinitat augmentada progressivament es diu maduració de l'afinitat. La maduració de l'afinitat té lloc en els limfòcits B madurs després de la recombinació V(D)J i és depenent del suport que rebin dels limfòcits T col·laboradors.[49]

Fitxer:Canvio classe recombinacion.PNG
Mecanisme de recombinació en el canvi de classe que permet el canvi d'isotipo en els limfòcits B activats

Canvi de classe

La Commutació de la classe de la immunoglobulina és un procés biològic que té lloc després de l'activació dels limfòcits B, la qual cosa li permet la producció de diferents classes d'anticossos (IgA, IgE, o IgG).[2] Aquestes classes estan definides per les regions constants (C) de la cadena pesada de la immunoglobulina. Incialmente els limfòcits B verges expressen sol IgM i IgD de superfície amb regions d'unió a l'anticòs idèntiques. Cada isotipo està adaptat per a una funció diferent i per tant, després de l'activació, es necessita un anticòs amb un efector IgG, IgA o IgE per a l'eliminació eficaç de l'antigen. La commutació de classe permet a la progenie d'un sol limfòcit B produir anticossos de diferents isotipos. Solament la regió constant de la cadena pesada de l'anticòs canvia durant la commutació de classe. Les regions variables, i per tant l'especificitat d'antigen, roman invariable. D'aquesta manera es produeixen efectors amb la funció adequada per a cada amenaça de l'antigen. La commutació de classe s'inicia per citoquinas. L'isotipo generat depèn que citoquinas esten presents a l'entorn del limfòcit B.[50]

El procés té lloc en el gen de la cadena pesada per un mecanisme conegut com a recombinació de commutació de classe ("class switch recombination" o CSR). Aquest mecanisme es basa en seqüències de nucleòtids conservades, cridades regions de commutació (Regions switch o S), que es troben en un punt de la seqüència de ADN anterior als gens de la regió constant (excepte en la cadena δ). El bri de ADN s'escindeix per l'activitat de certes enzims en dues regions S concretes.[51][52] El exón del domini variable es torna a empalmar mitjançant un procés anomenat unió d'extrems no homòloga ("senar-homologous end joining" o NHEJ) a la regió constant triada (γ, α o ε). Aquest procés conclou formant un gen d'immunoglobulina que codifica un anticòs d'un isotipo diferent.[53]

Conversió gènica

La conversió gènica és un intercanvi no recíproc, en el qual la seqüencia donant no es modifica, mentre que el gen acceptor adquireix un segment del donant per recombinació homòloga. Encara que aquest mecanisme per generar diversitat en els anticossos es coneixia, no se li havia donat la suficient rellevància fins ara. Se sap que és molt important en aus, les quals usen en les seves cadenes lleugeres i pesades un gran nombre de pseudogenés semblants a les seqüències D, situades al principi de la seqüència del gen de les cadenes d'immunoglobulina. Posteriorment, aquests segments canvien somáticamente l'única regió V, podent també estar sotmeses a hipermutación.[54] Aquest mecanisme, curiosament, també està present en alguns mamífers, com els conills.[55]

Fases finals de la síntesi d'immunoglobulines

Una vegada reagrupats tots els segments, es produeix un només mARN, que es poliadenila. Aquest ARN abandona el nucli, dirigint-se als ribosomas del reticle endoplásmico rugoso, on comença la seva traducció. Posteriorment es produeix la glicosilación dels mateixos en la part luminal del RER i l'assemblatge, el procés del qual és el següent H+H → H2+L → H2L2. Constitueix una excepció la IgM, unint-se primer una cadena pesada amb una lleugera. La seva destinació final, com a receptor o ben ser secretada, depèn de si posseeix o no un fragment afegit de 19 aminoàcids a la zona C-terminal. Aquest péptido s'incorpora a la síntesi mitjançant un procés de splicing. La seva presència determina una regió hidrofòbica capaç d'ancorar-se a la membrana cel·lular (Peña, 1998).

Evolució de les immunoglobulines

El desenvolupament d'organismes complexos, amb teixits i diverses línies cel·lulars va necessitar del desenvolupament de noves molècules per assegurar, d'una banda, que les cèl·lules s'adherien a altres de la mateixa colònia i per un altre, la defensa davant possibles intrusos paràsits o patogens. Tres tipus de molècules, les lectinas, les LLR's i les immunoglobulines, han estat utilitzades al llarg de l'evolució en el desenvolupament de sistemes immunitaris. Els seus patrons operatius es barregen en ocasions per combinar les seves propietats, encara que existeixen poques molècules que continguin els tres, com és el cas del gen de la malaltia poliquística renal (PKD1).[56]

Molts estudis aporten proves importants que la superfamilia de les immunoglobulines tenen representants entre les bacteris i arqueobacterias o que almenys les presents en aquest grup i les de eucariotes podrien tenir un avantpassat comú, des del qual van evolucionar de forma divergent. Així, s'han atribuït a aquest grup de proteïnes "semblants a immunoglobulina" bacterianes (BIg's) al receptor de la Fc d'Ig en Streptococcus agalactiae, i la endoglucanasa C de Cellumonas fimi.[57] També existeixen altres exemples com la invasina de Yersinia pseudotuberculosis o les Lig (Leptospiral Ig-like) de diverses espècies de Leptospira.[58][59] Després de la troballa en Streptococcus es va descobrir una proteïna d'aquest tipus en el fago T4. En aquesta ocasió es va destacar que el seu paper estava relacionat amb l'adhesividad cel·lular.[60]

Les proteïnes amb dominis Ig són comuns en eucariotes unicel·lulars, i fins a cert punt la seva estructura és un tret conservat.[61] Un exemple d'això seria les alfa aglutininas en Saccharomyces cerevisiae. Es tracta de molècules que mesuraven l'adhesió cel·lular i que guarden grans homologies amb el grup CD2 - CD4 en humans, el paper dels quals és en part similar, intervenint en aquest últim cas l'adhesió dels limfòcits T amb les cèl·lules presentadores d'antígens i les cèl·lules diana.[62]

Fitxer:Hipotesistrasposon.JPG
Intermediaris postulats en l'evolució molecular dels loci de les Ig i Els TCR.Per a una explicació detallada veure nota.[63]

Animals pluricelulares

No obstant això, és en els grups d'animals pluricelulares més primitius, els parazoa, on els científics intenten trobar respostes a l'origen del sistema immunitari adaptatiu.[64] En aquest sentit, s'han dirigit diversos treballs de recerca cap a aquest grup, i especialment cap a una esponja considerada com a fòssil vivent, Geodia cydonium i també Suberites domuncula. En aquesta primera es troben molts dels tipus de proteïnes que també estan implicades en la immunitat de mamífers. Especialment, hi ha dos tipus de la superfamilia de les immunoglobulines diferents, les unides a receptor tirosín kinasa, i les molècules no enzimàtiques d'adhesió de les esponges. Curiosament, els dominis corresponents ja demostren polimorfisme, i encara més, encara que compleixen papers que són simultàniament de receptors, i de molècules de adherència cel·lular, se sobrerregulan en experiments de empelto.[65]

En definitiva, la superfamilia de les immunoglobulines va intervenir en el sorgiment de la multicelularidad en mantenir la integritat estructural dels organismes distingint del propi de l'aliè. Això és a causa que gràcies a les seves capacitats de generar mòduls, d'unir-se específicament a altres proteïnas i de formar bastons, així com d'oligomerizarse i generar diversitat per splicing alternatiu a partir de material genètic limitat, es converteixen en ideals per intervenir l'adherència cel·lular i com a receptors de superfície de membrana.[66][67]

En la recerca de precedents del sistema immunològic adaptatiu, trobem diversos exemples de proteïnes de la superfamilia de les Ig en protóstomos que compleixen un paper en la defensa immunitària, com la hemolina en cucs de seda, o la proteïna Dscam en Drosophila melanogaster, així com proteïnes relacionades amb el fibrinógeno amb dominis Ig (FREPs) en gasteròpodes. Algunes d'aquestes proteïnes, que representen una barrera de tipus innat, poden tenir isoformas solubles i ancorades a membrana, i generar diversitat per splicing alternatiu, i en zones de la molècula diferents a les cadenes variables de vertebrats.[68]

Deuteróstomos

Molts dels elements del sistema immune adaptatiu, incloses les cèl·lules especialitzades, estan ja preconfigurados en els organismes més basals dels deuteróstomos. S'han realitzat treballs en l'eriçó de mar Strongylocentrotus purpuratus, trobant-se un ric sistema immunològic amb homòlegs d'importants reguladors immunitaris i hematopoyéticos de vertebrats, alguns d'ells crítics. S'especula per això que la pressió evolutiva clau per al desenvolupament del complex sistema immunològic en deuteróstomos no va anar tant l'amenaça de patògens com l'existència d'una rica varietat d'organismes simbiontes, circustancia que els propis éssers humans posem en evidència en la nostra flora intestinal.[69] Com a il·lustració d'aquest punt, s'ha vist que el 60% de les espècies de equinoderms s'associen amb simbiontes bacterians.[70] En tunicados continua l'augment de la complexitat del sistema immune. En l'ascidia Botryllus schlosseri, durant experiments d'empelts no compatibles, es van detectar moltes proteïnes que revelen un complex sistema immune innat i algunes proteïnes amb domini immunoglobulina.[71][72] I el que resulta més sorprenent, també es pot trobar un homòleg convincents de RAG1, contigu a una estructura similar a RAG2. Posteriorment exposarem la importància d'això últim.[73] No obstant això, és en cefalocordados on trobem les primeres petjades de les nostres actuals immunoglobulines. S'han realitzat múltiples estudis en l'anfioxo Branchiostoma floridae, trobant unes curioses proteïnes, cridades VCBP (per Proteïnes tipus V que contenen dominis que s'uneixen a quitina) amb grans homologies amb les regions V (variables) de les immunoglobulines, certament implicades en la resposta immunitària, però freturoses de la seva variabilitat. Estudis cristalográficos han demostrat que probablement es tracta d'una molècula semblant a l'ancestre de les actuals regions variables de vertebrats.[74][75][76]

En els actuals agnatos es donen algun dels trets que identifiquen un modern sistema immunitari adaptatiu, mentre que uns altres estan absents. D'una banda, existeixen cèl·lules que ja contenen gran part de la maquinària molecular dels limfòcits. Això suggereix una evolució d'aquest tipus cel·lular en els vertebrats més basals, i possiblement en un protocordado. Existeixen diverses proteïnes Ig amb dominis semblants a V, que fins i tot contenen regions V i J, encara que estan codificats en un únic exón i no és reorganizable. No obstant això, no posseeixen un sistema immunitari com el dels vertebrats, basat en els clàssics anticossos solubles, receptors de membrana, reorganització i entroncament per RAG. En lloc d'això, aquesta funció és assumida per una sèrie de proteïnes riques en repeticions de leucina, que fins i tot poden sofrir una complexa recombinació, a resultes de la qual s'obté una variabilitat equiparable a la dels anticossos (1014). Això constitueix un extraordinari exemple d'evolució paral·lela.[77]

Gnatostomados

Tots els autors revisats en aquest article coincideixen que l'emergència del modern sistema immunitari va haver de succeir fa 500 milions d'anys, durant la explosió cámbrica. Probablement ho farien dins d'un context en el qual existirien moltes formes i combinacions de mòduls de proteïnes de les quals moltes desapareixerien per les pressions selectives.En aquest sentit, una de les qüestions que suscita l'apartat anterior és que si l'evidencia paleontológica indica que els peixos mandibulados actuals procedeixen dels agnatos, i aquests manquen del mateix sistema recombinació dels moderns sistemes immunitaris, Segurament va haver d'existir un avantpassat comú, un ostracodermo ancestral que posseís ambdós sistemes. D'acord amb aquest punt de vista, el sistema de recombinació V (D) J probablement representa un desenvolupament evolutiu convergent en una branca dels ostracodermos que va precedir a la línia dels gnatóstomos.[78]

Quant a les classes de les immunoglobulines, en peixos trobem anàlegs a la classe IgM, així com la IgD, identificada en moltes espècies de Teleósteos;[79] També existeixen moltes exclusives, com les quals contenen les cadenes pesades ζ i τ. Possiblement són isotipos anteriors a la IgM en l'evolució.[80][81] En el cas dels condrictios també trobem isotipos exclusius, a més d'IgM. Es tracta de les IgW (IgX o IgNARC) i les IgNAR.[82]

El tipus IgG sorgeix en amfibis i continua en rèptils, mentre que el tipus IgA aparentment sorgeix en un avantpassat comú entre aus i mamífers. El tipus IgE sembla ser exclusiu de mamífers (Peña, 1998).

Aplicacions mèdiques

Diagnòstic de malalties

En molts diagnòstics és comuna la detecció d'anticossos com a prova de confirmació de la patologia. Per a això es realitza una prova serológica.[83] Com a exemples, en assajos bioquímics per al diagnòstic de malalties, s'estima la títol d'anticossos contra el virus d'Epstein-Barr o contra la malaltia de Lyme.[84] Si no es troben aquests anticossos significa que la persona no està infectada o que el va estar fa molt temps i els limfòcits B que generaven aquests anticossos s'han reduït de forma natural.

En la immunologia clínica es valora per nefelometría (o turbidimetría) els nivells de les diferents classes d'immunoglobulines per caracteritzar el perfil d'anticossos del pacient.[85] Per exemple, una observació en elevació del títol de les diferents classes d'immunoglobulina pot ser útil en ocasions per determinar la causa del danyo hepàtic mitjançant diagnòstic diferencial. En aquest sentit, un títol elevat d'IgA indicaria cirrosis alcohòlica; si el que està elevat són les IgM se sospita de hepatitis viral i cirrosis biliar primària, mentre que la IgG està elevada en hepatitis vírica, autoinmune i cirrosis.

Les malalties autoinmunes es pot diagnosticar per anticossos que s'uneixen a epítopos del propi organisme; molts d'ells es poden detectar mitjançant anàlisi de sang. Un exemple seria el cas dels anticossos dirigits contra els antígens de superfície de eritròcits en la anèmia hemolítica intervinguda pel sistema immunitari, que es detecten mitjançant la prova de Coombs.[86] Aquesta prova també s'usa per rastrejar anticossos en la preparació de transfusions de sang i també en les dones en el període prenatal.[86]

En la practica existeixen molts mètodes inmunodiagnósticos basats en la detecció de complexos antigen-anticòs que s'utilitzen en el diagnòstic de malalties infeccioses, per exemple ELISA, inmunofluorescencia, Western blot, inmunodifusión i inmunoelectroforesis.

Tractaments terapèutics

La teràpia de anticossos monoclonales s'empra en el tractament de malalties com la artritis reumatoide,[87] esclerosi múltiple,[88] psoriasis,[89] i moltes formes de cancer, incloent el limfoma no Hodgkin,[90] càncer colorrectal, càncer de cap i coll i càncer de mama.[91] Algunes immunodeficièncias, com la agammaglobulinemia lligada al cromosoma X i la hipogammaglobulinemia consisteixen en una manca parcial o completa d'anticossos.[92] Aquestes malalties es tracten de vegades induint una immunitat a curt termini anomenada immunitat passiva. Aquesta s'adquireix a través de la infusió d'anticossos "prefabricats" en forma de sèrum humà o animal, immunoglobulina intravenosa o aticuerpos monoclonales en l'individu afectat.[93]

Teràpia prenatal

Les trucades Rho (D) Immunoglobulines o inmunoglobulilas anti-RhD són específics de l'antigen humà Rhesus D també conegut com a factor Rhesus.[94] D'aquests anticossos anti-RhD es coneixen diverses marques comercials, com RhoGAM, BayRHo-D, Gamulin Rh, HypRho-D, i WinRho SDF. El factor Rhesus és un antigen que es troba en els eritròcits. Els individus Rhesus-positiu (Rh+) exhibeixen aquest anticòs en el glucocálix dels seus eritròcits, mentre que els individus (Rh–) manquen d'ell. Durant naixement normal, la sagni fetal pot passar a la mare per traumes en el part o complicacions de l'embaràs. En el cas de incompatibilitat Rh entre la mare i el fill, la consegüent barreja de sagre pot sensibilitzar a una mare Rh- contra l'antigen Rh del fill, fent que en els següents embarassos corrin risc de eritroblastosis fetal.[95] LosAnti-RhD s'administren com a part del tractament prenatal per prevenir la sensibilització que pogués tenir lloc per evitar-ho. En tractar a la mare amb anticossos anti-RhD abans i immediatament després del trauma i el part destrueix l'antigen Rh del fetus en el cos de la mare. Un tema important és que això succeeix abans que l'antigen pugui estimular els limfòcits B materns que més tard podrien "recordar" l'antigen Rh generant limfòcits B amb memòria. Per tant, el seu sistema humoral immune no fabricarà anticossos anti-Rh i no atacarà els antígens Rhesus del seu bebè actual o futur.[94]

Aplicacions en la investigació científica

Imatge de Inmunofluorescencia del citosquelet de eucariotes. Els filaments de Actina es mostren en vermell, els microtúbuls en verd i el nucli cel·lular en blau.

En investigació, els anticossos purificats s'usen en moltes aplicacions. Són molt habituals per identificar i localitzar proteïnes intra i extracelulares. Els anticossos s'usen en la citometría de flux per diferenciar els tipus cel·lulars per les proteïnes que expressen; els diferents tipus cel·lulars expressen també diferents combinacions de molècules del cúmul de diferenciació (CD) en la seva superfície i produeixen diferents proteïnes intracel·lulars, extracelulares i excretables.[96] També s'usen en inmunoprecipitación per separar les proteïnes i qualsevol cosa que estigui unida a elles (co-inmunoprecipitación) d'altres molècules en un lisado de cèl·lules,[97] en anàlisi Western blot per identificar proteïnes separades per electroforesis,[98] i en inmunohistoquímica o inmunofluorescencia per examinar l'expressió de proteïnes en seccions de teixits o localitzar proteïnes a l'interior de les cèl·lules amb l'auxili d'un microscopi.[99][96] Les proteïnes també es poden detectar i quantificar amb anticossos, utilitzant tècniques ELISA i ELISPOT.[100][101]

Variants d'anticossos en medicina i investigació

En ocasions es necessita produir anticossos específics. Injectant un antigen en un mamífer, com ratolí, rata o conill si es requereix poca quantitat; Cabra, ovella o cavall si es requereix grans quantitats. La sang aïllada d'aquests animals conté anticossos policlonales —múltiples anticossos que s'uneixen al mateix antigen— en el sèrum sanguini, al com es denomina antisuero. També es poden injectar antígens en el rovell d'ou de gallina per produir-los.[102] No obstant això, per a aplicacions analítiques és necessària una major especificitat, sobretot si es tracta de detectar molècules molt petites, així com quan s'usen en aplicacions terapèutiques en les quals es desitja bloquejar o detectar marcadors molt específics. Per això la tecnologia dels anticossos ha generat algunes variants, entre les quals es destaquen:

Anticossos Monoclonales
Si es desitja obtenir anticossos específics per a un únic epítopo d'un antigen, s'aïllen limfòcits secretors d'anticossos d'un animal i s'immortalitzen fusionant-los amb una línia cel·lular cancerosa. Les cèl·lules fusionades es denominen hibridomas i continuaran creixent i secretando anticòs en el cultiu. S'aïllen les cèl·lules d'hibridoma individuals mitjançant clonat per dilució per generar clonés que produeixin tots el mateix anticòs. A aquests anticossos se'ls denomina anticossos monoclonales.[103]

Els anticossos mico i policlonales generats es poden purificar utilitzant proteïna A/G o cromatografia d'afinitat a l'antigen.[104]

Anticossos de cadena senzilla
És possible generar artificialment un anticòs que expliqui només amb les regions variables de la cadena lleugera i pesada, unides per un petit péptido o un només aminoàcid. En aquest cas tindrem anticossos de cadena senzilla o scFv's. Actualment s'apliquen en tècniques com la citometría de flux o la inmunohistoquímica.[105]
Abzimas
La majoria dels anticossos es diferencien d'altres proteïnes per no presentar catàlisis enzimàtic en la seva funció, per la qual cosa tradicionalment es consideren proteïnes de reconeixement de superfícies moleculars. No obstant això, en la dècada dels anys 90 del segle XX i principis del segle XXI diversos estudis d'immunologia van trobar anticossos amb propietats catalítiques. Aquests anticossos han rebut el nom de Abzimas. És possible trobar-les en quantitats baixes en el sèrum de persones sanes. Un exemple de l'existència de les abzimas en el cos humà va ser la detecció d'Abzimas contra ADN en la llet materna.[106] Entre algunes altres d'aquestes activitats catalítiques detectades estan les de peptidasas inespecíficas i amilolíticas (degradació de midó). D'altra banda s'ha observat un increment en el nivell d'abzimas en malalties de tipus autoinmune. No obstant això, normalment es fabriquen de forma artificial generant anticossos contra el compost intermediari d'una reacció per la qual es desitja crear un enzim. En algunes ocasions podrien tenir aplicacions terapèutiques i industrials.[107][108]
Nanoanticuerpos

Existeixen propostes per a la utilització terapèutica d'anticossos monoclonales de camélido, també anomenats nanoanticuerpos. Aquests són excepcionals en el regne animal, donat la seva reduïda grandària, a causa que estan composts únicament per dues cadenes pesades.[109] Tals peculiaritats els permetrien accedir a localitzacions cel·lulars i antígens inaccessibles per als anticossos normals, a més de ser possible la seva administració oral.[110]

Faboterápicos

Per obtenir antídots contra verís de picades per animals com serps o artròpodes, es fabriquen antisueros mitjançant sèrum cru o bé altament enriquit en immunoglobulines. Aquests procediments produïen un gran nombre de reaccions al·lèrgiques, com anafilaxias o la malaltia del sèrum. Per evitar-ho, en els anys 40 i 50 es van realitzar estudis de proteólisis per reduir al mínim la part de la molècula implicada en la neutralització del verí. Finalment es va trobar que el fragment F (ab’)2, resultant de la digestió amb papaína dels anticossos, que manca de les zones efectoras de la molècula, pot neutralitzar igualment verís. El professor Alejandro Alagón Cano va proposar per a aquest enfocament terapèutic el nom de faboterapia, observant-se una incidència molt menor de reaccions adverses al sèrum, així com un millor abast del compartiment extravascular.[111]

Referències

  1. ↑ Litman GW, Rast JP, Shamblott MJ, et al (1993). «Phylogenetic diversification of immunoglobulin gens and the antibody repertoire» Vol. 10. pàg. 60–72. PMID 8450761.
  2. ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 Eleonora Market, F. Nina Papavasiliou (2003) V(D)J Recombination and the Evolution of the Adaptive Immune System PLoS Biology1(1): i16.
  3. ↑ 3,0 3,1 3,2 3,3 3,4 3,5 3,6 3,7 3,8 Plantilla:Cita lliuro
  4. ↑ 4,0 4,1 Diaz M, Casali P (2002). «Somatic immunoglobulin hypermutation» Vol. 14. pàg. 235–40. DOI 10.1016/S0952-7915(02)00327-8. PMID 11869898.
  5. ↑ 5,0 5,1 5,2 5,3 5,4 5,5 Plantilla:Cita lliuro
  6. ↑ «Emil von Behring - Biography». Consultat el 2007-06-05.
  7. ↑ AGN (1931). «The Batega Baron Shibasaburo Kitasato» pàg. 206.
  8. ↑ Winau F, Westphal O, Winau R (2004). «Paul Ehrlich--in search of the magic bullet» Vol. 6. pàg. 786–9. DOI 10.1016/j.micinf.2004.04.003. PMID 15207826.
  9. ↑ Silverstein AM (2003). «Cellular versus humoral immunology: a century-long disputi» Vol. 4. pàg. 425–8. DOI 10.1038/ni0503-425. PMID 12719732.
  10. ↑ Van Epps HL (2006). «Michael Heidelberger and the demystification of antibodies» J. Exp. Med.. Vol. 203. pàg. 5. DOI 10.1084/jem.2031fta. PMID 16523537.
  11. ↑
    {{{nom}}}
    Àlbum de Morning Musume
    Publicació 15 de febrer de 2006
    Enregistrament 2005
    Gènere(s) J-Pop
    Durada 52:56
    Discogràfica Zetima
    Productor(és) Tsunku
    Cronologia de Morning Musume

    Ai no Dai 6 Kan
    {{{nom}}}
    7.5 Fuyu Fuyu Morning Musume Mini!

    Rainbow 7 és el títol del setè àlbum musical del grup Morning Musume, llançat pel segell Zetima el 15 de febrer de 2006 a Japó. Est és el primer àlbum en què es presenta a la membre de setena generació Koharu Kusumi.

    D'aquest àlbum es van llançar dues versions, diferents a les versions usuals de "Primera impressió". L'edició limitada conté un àlbum fotogràfic de 32 pàgines i un empaquetatge especial. Al moment d'anunciar-se les versions, es va dir que cada versió contindria un bonus track diferent, però a causa de problemes per part del manufacturador, la idea va ser abandonada.

    Llista de Cançons

    1. HOW DO YOU LIKE JAPAN?! Nihon wa Donna Kanji Dekka? (Què et sembla Japó?)
    2. THE MANPOWER!!! (La força laboral!!!)
    3. Aozora ga Itsumademo Tsuduku You na Mirai de Llauri! (Està el futur que, com el cel blau, prossegueix per sempre)
    4. Osaka Koi no Uta (La cançó de l'alegria d'Osaka)
    5. INDIGO BLUE LOVE (Amor blau indi)
    6. Rainbow Pink (Un rosat d'arcoiris)
    7. Iroppoi Jirettai (Sexy impaciència)
    8. Mushoku Toumei na Mama de (Mantente Incolor(a) i clar(a))
    9. Purple Wind (Vent porpra)
    10. Sayonara SEE YOU AGAIN Adéu BYE BYE Chaccha!
    11. Chokkan 2 Nogashita Sakana wa Ookii Zo! (Mattaku Sono Toori Remix) (Intuïció 2 - El peix que es va escapar era immens!)
    12. Joshi Kashimashi Monogatari 3 (El relat de les nenes bulliciosas)

    Crèdits

    • Hitomi Yoshizawa - Veu (totes les pistes menys 5 i 6)
    • Ai Takahashi - Veu (tota pista menys 5 i 6)
    • Asami Konno - Veu (tota pista menys 5 i 6)
    • Makoto Ogawa - Veu (tota pista menys 5 i 6)
    • Riure Niigaki - Veu (Tota pista menys 6 i 8)
    • Miki Fujimoto - Veu (tota pista menys 6 i 8)
    • Eri Kamei - Veu (tota pista menys 6 i 8)
    • Sayumi Michishige - Veu (tota pista menys 5 i 8)
    • Reina Tanaka - Veu (tota pista menys 6 i 8)
    • Koharu Kusumi - Veu (tota pista menys 2,4,5 i 8)
    • Kaori Iida - Veu en pista 2, sense crèdit
    • Mari Yaguchi - Veu en pistes 2 i 4, sense crèdit
    • Rika Ishikawa - Veu en pistes 2 i 4, sense crèdit
    • Tsunku - Compositors i cors
    • Akira - teclats, programació MIDI, cor
    • Hojin Egawa - Baix elèctric
    • Funky Sueyoshi - bateria
    • Ken Matsubara - Tots els instruments de la pista 2
    • Hideyuki "Daichi" Suzuki - guitarra, teclats i programació MIDI
    • Yoshnari Takegami - Arranjaments musical per a vents, saxo
    • Masanori Suzuki - trompeta
    • Masakki Ikeda - trombó
    • Eiji Taniguchi - clarinet
    • You Uchida - Cors
    • Hiroaki Takeuchi - cors
    • Atsuko Inaba - cors
    • Yuichi Takahashi - guitarra, teclats, programació MIDI, cors
    • Personal de la gira "Hello!Project Wonderful Hearts" - cors
    • Koji - guitarra elèctrica
    • Masayoshi Furukawa - guitarra acústica
    • Yasushi Sasamoto - sota elèctric
    • Kaoru Ookubo - teclats, programació MIDI
    • Taro Irie - sota elèctric
    • Makoto Katayama - guitarra
    • Shoichiro Hirata - teclats, programació MIDI
    • Toru Kinoshita - guitarra
    • Hiroshi Iida - percussió
    • Shunzuke Suzuki - teclats, programació MIDI, guitarra
    • Kotaro Egami - remezcla de pista 11
    • Hiroshi Imade - harmònica (bluesharp)
    • Shirou Tsubuyaki - tsubuyaki (murmuris)
  12. ↑ «The Linus Pauling Papers: How Antibodies and Enzymes Work». Consultat el 2007-06-05.
  13. ↑ Silverstein AM (2004). «Labeled antigens and antibodies: the evolution of magic markers and magic bullets» Vol. 5. pàg. 1211–7. DOI 10.1038/ni1140. PMID 15549122.
  14. ↑ Edelman GM, Gally JA (1962). «The nature of Bence-Jones proteins. Chemical similarities to polypetide chains of myeloma globulins and normal gamma-globulins» J. Exp. Med.. Vol. 116. pàg. 207–27. PMID 13889153.
  15. ↑ Stevens FJ, Solomon A, Schiffer M (1991). «Bence Jones proteins: a powerful tool for the fonamental study of protein chemistry and pathophysiology» Vol. 30. pàg. 6803–5. PMID 2069946.
  16. ↑ 16,0 16,1 Raju TN (1999). «The Nobel chronicles. 1972: Gerald M Edelman (b 1929) and Rodney R Porter (1917-85)» Vol. 354. pàg. 1040. PMID 10501404.
  17. ↑ Tomasi TB (1992). «The discovery of secretory IgA and the mucosal immune system» Vol. 13. pàg. 416–8. PMID 1343085.
  18. ↑ Preud'homme JL, Petit I, Barra A, Morel F, Lecron JC, Lelièvre I (2000). «Structural and functional properties of membrane and secreted IgD» Vol. 37. pàg. 871–87. PMID 11282392.
  19. ↑ Johansson SG (2006). «The discovery of immunoglobulin I» Vol. 27. pàg. S3–6. PMID 16722325.
  20. ↑ Raju, T N (Jan. de 2000). «The Nobel chronicles. 1984: Niels Kai Jerne, (1911-94); César Milstein (b 1926); and Georges Jean Franz Köhler (1946-95)» Vol. 355. pàg. 75. DOI 10.1016/S0140-6736(05)72025-0. PMID 10615922.
  21. ↑ Hozumi N, Tonegawa S (1976). «Evidence for somatic rearrangement of immunoglobulin gens coding for variable and constant regions» Vol. 73. pàg. 3628–32. PMID 824647.
  22. ↑ Borghesi L, Milcarek C (2006). «From B cell to plasma cell: regulation of V(D)J recombination and antibody secretion» Vol. 36. pàg. 27–32. DOI 10.1385/ANAR:36:1:27. PMID 17337763.
  23. ↑ Parker D (1993). «T cell-dependent B cell activation» Vol. 11. pàg. 331–60. DOI 10.1146/annurev.iy.11.040193.001555. PMID 8476565.
  24. ↑ 24,0 24,1 24,2 24,3 Plantilla:Cita lliuro
  25. ↑ Tolar P, Sohn HW, Pierce SK (February de 2008). «Viewing the antigen-induced initiation of B-cell activation in living cells» Vol. 221. pàg. 64–76. DOI 10.1111/j.1600-065X.2008.00583.x. PMID 18275475.
  26. ↑ Underdown B, Schiff J (1986). «Immunoglobulin A: strategic defense initiative at the mucosal surface» Vol. 4. pàg. 389–417. DOI 10.1146/annurev.iy.04.040186.002133. PMID 3518747.
  27. ↑ 27,0 27,1 Geisberger R, Lamers M, Achatz G (2006). «The riddle of the dual expression of IgM and IgD» Vol. 118. pàg. 429–37. PMID 16895553.
  28. ↑ 28,0 28,1 28,2 28,3 Woof J, Burton D (2004). «Human antibody-Fc receptor interactions illuminated by crystal structures» Vol. 4. pàg. 89–99. DOI 10.1038/nri1266. PMID 15040582.
  29. ↑ Goding J «Allotypes of IgM and IgD receptors in the mouse: a probe for lymphocyte differentiation» Vol. 8. pàg. 203–43. PMID 357078.
  30. ↑ Grubb, R. , and Laurell, A. B. , Acta Path. Microb. Scand., 39, 390 (1956). PMID: 13381487
  31. ↑ Mattu T, Pleass R, Willis A, Kilian M, Wormald M, Lellouch A, Rudd P, Woof J, Dwek R (1998). «The glycosylation and structure of human serum IgA1, Fab, and Fc regions and the role of N-glycosylation on Fc alpha receptor interactions» J Biol Chem. Vol. 273. pàg. 2260–72. DOI 10.1074/jbc.273.4.2260. PMID 9442070.
  32. ↑ Roux K (1999). «Immunoglobulin structure and function as revealed by electron microscopy» Vol. 120. pàg. 85–99. DOI 10.1159/000024226. PMID 10545762.
  33. ↑ .
  34. ↑ Stevenson, JR (18 d'Agost). «Immunoglobulin Structure and Function». CAS, Universitat de Miami. Consultat el 25 d'agost de 2008.
  35. ↑ Barclay A (2003). «Membrane proteins with immunoglobulin-like domains--a master superfamily of interaction molecules» Vol. 15. pàg. 215–23. DOI 10.1016/S1044-5323(03)00047-2. PMID 14690046.
  36. ↑ Murre C, i uns altres: (2008). «The 3D structure of the immunoglobulin heavy-chain locus: implications for long-range genomic interactions» Cell. Vol. 133. PMID 18423198.
  37. ↑ Putnam FW, Liu YS, Low TL (1979). «Primary structure of a human IgA1 immunoglobulin. IV. Streptococcal IgA1 protease, digestion, Fab and Fc fragments, and the completi amino acid sequence of the alpha 1 heavy chain» J Biol Chem. Vol. 254. pàg. 2865–74. PMID 107164.
  38. ↑ Huber R (1980). «Spatial structure of immunoglobulin molecules» Vol. 58. pàg. 1217–31. DOI 10.1007/BF01478928. PMID 6780722.
  39. ↑ Heyman B (1996). «Complement and Fc-receptors in regulation of the antibody response» Vol. 54. pàg. 195–9. DOI 10.1016/S0165-2478(96)02672-7. PMID 9052877.
  40. ↑ 40,0 40,1 Ravetch J, Bolland S (2001). «IgG Fc receptors» Vol. 19. pàg. 275–90. DOI 10.1146/annurev.immunol.19.1.275. PMID 11244038.
  41. ↑ Rus H, Cudrici C, Niculescu F (2005). «The role of the complement system in innate immunity» Vol. 33. pàg. 103–12. DOI 10.1385/ANAR:33:2:103. PMID 16234578.
  42. ↑ Mian I, Bradwell A, Olson A (1991). «Structure, function and properties of antibody binding sites» J Mol Biol. Vol. 217. pàg. 133–51. DOI 10.1016/0022-2836(91)90617-F. PMID 1988675.
  43. ↑ Fanning LJ, Connor AM, Wu GE (1996). «Development of the immunoglobulin repertoire» Vol. 79. pàg. 1–14. PMID 8612345.
  44. ↑ 44,0 44,1 Nemazee D (2006). «Receptor editing in lymphocyte development and central tolerance» Vol. 6. pàg. 728–40. DOI 10.1038/nri1939. PMID 16998507.
  45. ↑ Peter Parham. "The Immune System. 2nd ed. Garland Science: New York, 2005. pg.47-62
  46. ↑ Bergman I, Cedar H (2004). «A stepwise epigenetic process controls immunoglobulin allelic exclusion» Vol. 4. pàg. 753–61. DOI 10.1038/nri1458. PMID 15459667.
  47. ↑ Honjo T, Habu S (1985). «Origin of immune diversity: genetic variation and selection» Vol. 54. pàg. 803–30. DOI 10.1146/annurev.bi.54.070185.004103. PMID 3927822.
  48. ↑ 48,0 48,1 Or-Guil M, Wittenbrink N, Weiser AA, Schuchhardt J (2007). «Recirculation of germinal center B cells: a multilevel selection strategy for antibody maturation» Vol. 216. pàg. 130–41. DOI 10.1111/j.1600-065X.2007.00507.x. PMID 17367339.
  49. ↑ Neuberger M, Ehrenstein M, Rada C, Surt J, Batista F, Williams G, Milstein C (2000). «Memory in the B-cell compartment: antibody affinity maturation» Vol. 355. pàg. 357–60. DOI 10.1098/rstb.2000.0573. PMID 10794054.
  50. ↑ Stavnezer J, Amemiya CT (2004). «Evolution of isotype switching» Vol. 16. pàg. 257–75. DOI 10.1016/j.smim.2004.08.005. PMID 15522624.
  51. ↑ Durandy A (2003). «Activation-induced cytidine deaminase: a dual role in class-switch recombination and somatic hypermutation» Vol. 33. pàg. 2069–73. DOI 10.1002/eji.200324133. PMID 12884279.
  52. ↑ Casali P, Zan H (2004). «Class switching and Myc translocation: how does DNA break?» Vol. 5. pàg. 1101–3. DOI 10.1038/ni1104-1101. PMID 15496946.
  53. ↑ Lieber MR, Yu K, Raghavan SC (2006). «Rols of nonhomologous DNA end joining, V(D)J recombination, and class switch recombination in chromosomal translocations» Vol. 5. pàg. 1234–45. DOI 10.1016/j.dnarep.2006.05.013. PMID 16793349.
  54. ↑ Weill, JC i uns altres: (1989). «Somatic hyperconversion diversifies the single VH gene of the chicken with a high incidence in the D region» Cell. Vol. 59.
  55. ↑ Knight, KL: (1992). «Restricted VH gene usage and generation of antibody diversity in rabbit.» annu. Rev. immunol.. Vol. 10.
  56. ↑ Litman, G; Cannon, JP i Dishaw, LJ: (novembre 2005). «Reconstructing immune phylogeny:new perspectives» Nature. Vol. 5.
  57. ↑ Bateman, A; Eddy, SR i Chothia, C (1996). «Members of the immunoglobulin superfamily in bacteri» Protein Science. Vol. 5. PMID 8880921.
  58. ↑ Dersch P, Isberg RR. (2000). «An immunoglobulin superfamily-like domain unique to the Yersinia pseudotuberculosis invasin protein is required for stimulation of bacterial uptake via integrin receptors.» Infect Immun. Vol. 68. PMID 10768991.
  59. ↑ ,Matsunaga, J; Ko, AI i col·laboradors: (2005). «Pathogenic Leptospira species express surface-exposed proteins belonging to the bacterial immunoglobulin superfamily» Mol Microbiol. Vol. 49. PMCID PMC1237129.
  60. ↑ ateman A, Eddy SR, Mesyanzhinov VV: (1997). «A member of the immunoglobulin superfamily in bacteriophage T4» Virus Gens. Vol. 14. PMID 9237357.
  61. ↑ Wojciechowicz D, Dl. CF, Kurjan J, Lipke PN (1993). «Cell surface anchorage and ligand-binding domains of the Saccharomyces cerevisiae cell adhesion protein alpha-agglutinin, a member of the immunoglobulin superfamily» Mol Cell Biol. Vol. 13. PMID 8455628.
  62. ↑ Grigorescu A, Chen MH, Zhao H, Kahn PC, Lipke PN (2000). «A CD2-based model of yeast alpha-agglutinin elucidates solution properties and binding characteristics» IUBMB Life. Vol. 50. PMID 11185954.
  63. ↑ Nick Matzke (28 d'abril). «Postulated intermediates in the molecular evolution of the Ig and TCR loci». Annotated Bibliography on the Evolutionary Origin of the Vertebrate Immune System. Journal of Experimental Medicine. Consultat el 22 d'agost de 2008.
  64. ↑ Müller CI, Blumbach B, Krasko A, Schröder HC (2001). «Receptor protein-tyrosine phosphatases: origin of domains (catalytic domain, Ig-related domain, fibronectin type III moduli) based on the sequence of the sponge Geodia cydonium» Gene. Vol. 262. PMID 11179687.
  65. ↑ Kubrycht J, Borecký J, Soucek P, Jezek P (2004). «Sequence similarities of protein kinase substrates and inhibitors with immunoglobulins and model immunoglobulin homologui: cell adhesion molecule from the living fossil sponge Geodia cydonium. Mapping of coherent database similarities and implications for evolution of CDR1 and hypermutation» Folia Microbiol. 3 PMID 15259763.
  66. ↑ Brümmendorf, T i Lemmon, V: (2001). «Immunoglobulin superfamily receptors: cis-interactions, intracellular adapters and alternative splicing regulate adhesion» Current opinion in cell biology. Vol. 13. doi 10.1016/S0955-0674(00)00259-3.
  67. ↑ Strecker, G i uns altres: (2004). «Molecular recognition between glyconectins as an adhesion self-assembly pathway to multicellularity» J Biol Chem.. Vol. 279. PMID 14701844.
  68. ↑  «The Evolution of Adaptative Immune Systems» Cell. DOI 10.1016/j.cell.2006.02.001.
  69. ↑ Litman, GW i uns altres: (2006). «Genomic Insights into the Immune System of the Sigui Urchin» Science. Vol. 314. DOI 10.1126/science.1134301.
  70. ↑ Noverr, MC i Huffnagle, GB. «Does the microbiota regulate immune responses outside the gut?» Trends Microbiol. Vol. 12. PMID.
  71. ↑ Orin M, Douek J, Fishelson Z, Rinkevich B: (2007). «Identification of immune-relevant gens in histoincompatible rejecting colonies of the tunicate Botryllus schlosseri» Dev Comp Immunol. Vol. 31. PMID 17287019.
  72. ↑ Pancer Z, Diehl-Seifert B, Rinkevich B, Müller WE: (1997). «A novell tunicate (Botryllus schlosseri) putative C-type lectin features an immunoglobulin domain» DNA Cell Biol.. Vol. 16. PMID 9212174.
  73. ↑ Kapitonov, VV;Jurka, J: (2005). «RAG1 core and V(D)J recombination signal sequences were derived from Transib transposons» PLoS Biol.. Vol. 3.
  74. ↑ Cannon JP, Haire RN, Litman GW: (2002). «Identification of diversified gens that contain immunoglobulin-like variable regions in a protochordate» Nat Immunol. Vol. 3. PMID 12415263.
  75. ↑ Hernández Prada JA, Haire RN, Allaire M, Jakoncic J, Stojanoff V, Cannon JP, Litman GW, Ostrov DÓNA: (2006). «[16799561 Ancient evolutionary origin of diversified variable regions demonstrated by crystal structures of an immune-type receptor in amphioxus]» Nature immunology. Vol. 7. PMID.
  76. ↑ Litman GW, Cannon JP, Dishaw LJ, Haire RN, Eason DD, Yoder JA, Prada JH, Ostrov DÓNA: (2007). «Immunoglobulin variable regions in molecules exhibiting characteristics of innate and adaptive immune receptors» Immunol Cap de bestiar.. Vol. 38. PMID 17917037.
  77. ↑ Cooper, MD i Alder, MN (2006). «The Evolution of Adaptive Immune Systems» Cell. Vol. 124. DOI 10.1016/j.cell.2006.02.001.
  78. ↑ Janvier, P (1999). «Catching the first fish» Nature. Vol. 402. PMID.
  79. ↑ Stein Tore Solem and Jørgen Stenvik. Antibody repertoire development in teleosts--a review with emphasis on salmonids and Gadus morhua L. Developmental & Comparative Immunology, Volume 30, Issues 1-2, Antibody repertoire development, 2006, Pages 57-76.
  80. ↑ J.D. Hansen, I.D. Landis and R.B. Phillips. Discovery of a unique Ig heavy-chain isotype (IgT) in rainbow trout: Implications for a distinctive B cell developmental pathway in teleost fish. Proceedings of the National Academy of Sciences O S A. Volume 102, Issue 19, 2005, pages 6919-24.
  81. ↑ N. Danilova, J. Bussmann, K. Jekosch, L.A Steiner. The immunoglobulin heavy-chain locus in zebrafish: identification and expression of a previously unknown isotype, immunoglobulin Z. Nature Immunology, Volume 6, Issue 3, 2005, pages 295-302.
  82. ↑ H. Dooley and M.F. Flajnik. Antibody repertoire development in cartilaginous fish. Developmental & Comparative Immunology, Volume 30, Issues 1-2, Antibody repertoire development, 2006, Pages 43-56.
  83. ↑ «Animated depictions of how antibodies llauri used in ELISA assays». Cellular Technology Ltd.—Europe. Consultat el 2007-05-08.
  84. ↑ «Animated depictions of how antibodies llauri used in ELISPOT assays». Cellular Technology Ltd.—Europe. Consultat el 2007-05-08.
  85. ↑ Stern P (2006). «Current possibilities of turbidimetry and nephelometry» Vol. 14. pàg. 146–151.
  86. ↑ 86,0 86,1 Plantilla:Cita lliuro
  87. ↑ Feldmann M, Maini R (2001). «Anti-TNF alpha therapy of rheumatoid arthritis: what have we learned?» Vol. 19. pàg. 163–96. DOI 10.1146/annurev.immunol.19.1.163. PMID 11244034.
  88. ↑ Doggrell S (2003). «Is natalizumab a breakthrough in the treatment of multiple sclerosis?» Vol. 4. pàg. 999–1001. DOI 10.1517/14656566.4.6.999. PMID 12783595.
  89. ↑ Krueger G, Langley R, Leonardi C, Yeilding N, Guzzo C, Wang I, Dooley L, Lebwohl M (2007). «A human interleukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis» N Engl J Med. Vol. 356. pàg. 580–92. DOI 10.1056/NEJMoa062382. PMID 17287478.
  90. ↑ Plosker G, Figgitt D (2003). «Rituximab: a review of its usi in senar-Hodgkin's lymphoma and chronic lymphocytic leukaemia» Vol. 63. pàg. 803–43. DOI 10.2165/00003495-200363080-00005. PMID 12662126.
  91. ↑ Vogel C, Cobleigh M, Tripathy D, Gutheil J, Harris L, Fehrenbacher L, Slamon D, Murphy M, Novotny W, Burchmore M, Shak S, Stewart S (2001). «First-line Herceptin monotherapy in metastatic breast cancer» Vol. 61 Suppl 2. pàg. 37–42. DOI 10.1159/000055400. PMID 11694786.
  92. ↑ LeBien TW (2000). «Fates of human B-cell precursors» Vol. 96. pàg. 9–23. PMID 10891425.
  93. ↑ Ghaffer A (2006-03-26). «Immunization». Immunology - Chapter 14. University of South Carolina School of Medicine. Consultat el 2007-06-06.
  94. ↑ 94,0 94,1 Fung Kee Fung K, Eason I, Crane J, Armson A, De la Rondi S, Farine D, Keenan-Lindsay L, Leduc L, Reid G, Aerde J, Wilson R, Davies G, Désilets V, Summers A, Wyatt P, Young D (2003). «Prevention of Rh alloimmunization» J Obstet Gynaecol Ca. Vol. 25. pàg. 765–73. PMID 12970812.
  95. ↑ Urbaniak S, Greiss M (2000). «RhD haemolytic disease of the fetus and the newborn» Vol. 14. pàg. 44–61. DOI 10.1054/blre.1999.0123. PMID 10805260.
  96. ↑ 96,0 96,1 Brehm-Stecher B, Johnson I (2004). «Single-cell microbiology: tools, technologies, and applications» Vol. 68. pàg. 538–59. DOI 10.1128/MMBR.68.3.538-559.2004. PMID 15353569.
  97. ↑ Williams N (2000). «Immunoprecipitation procedures» Vol. 62. pàg. 449–53. DOI 10.1016/S0091-679X(08)61549-6. PMID 10503210.
  98. ↑ Kurien B, Scofield R (2006). «Western blotting» Vol. 38. pàg. 283–93. DOI 10.1016/j.ymeth.2005.11.007. PMID 16483794.
  99. ↑ Scanziani I «Immunohistochemical staining of fixed tissues» Vol. 104. pàg. 133–40. PMID 9711649.
  100. ↑ Reen DJ. (1994). «Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)» Vol. 32. pàg. 461–6. PMID 7951745.
  101. ↑ Kalyuzhny AE (2005). «Chemistry and biology of the ELISPOT assay» Vol. 302. pàg. 15–31. PMID 15937343.
  102. ↑ Tini M, Jewell UR, Camenisch G, Chilov D, Gassmann M (2002). «Generation and application of chicken egg-yolk antibodies» Vol. 131. pàg. 569–74. PMID 11867282.
  103. ↑ Col·le SP, Campling BG, Atlaw T, Kozbor D, Roder JC (1984). «Human monoclonal antibodies» Vol. 62. pàg. 109–20. PMID 6087121.
  104. ↑ Kabir S (2002). «Immunoglobulin purification by affinity chromatography using protein A mimetic ligands prepared by combinatorial chemical synthesis» Vol. 31. pàg. 263–78. DOI 10.1081/IMM-120016245. PMID 12472184.
  105. ↑ Lennard, S (2001). «Standard Protocols for the Construction of scFv Libraries» Springer protocols. DOI 10.1385/1-59259-240-6:059.
  106. ↑ Plantilla:Cita lliuro
  107. ↑ Blackburn, GM i col·laboradors: (1996). «Toward antibody-directed "abzyme" prodrug therapy, ADAPT: carbamate prodrug activation by a catalytic antibody and its in vitro application to human tumor cell killing» PNAS. Vol. 93.
  108. ↑ Plantilla:Cita lliuro
  109. ↑ Hamers-Casterman C, Atarhouch T, Muyldermans S, Robinson G, Hamers C, Songa EB, Bendahman N, Hamers R., Naturally occurring antibodies devoid of light chains, Nature. 1993 Jun 3;363(6428):446-8
  110. ↑ «Nanobodies herald a new era in cancer therapy». Medical News (Maig de 2004).
  111. ↑ Cano, AA. «ANTICOSSOS TERAPEUTICOS: EL CAS DELS ANTIVENENOS». Societat Mexicana de Bioquímica. Consultat el 25 d'agost de 2008.

Bibliografia

Vegeu també

Enllaços externs


Nota sobre llicència: Alguns dels continguts del present article han estat traduïts i/o modificats de Antikörper, antibody i anticorps de les wikipedias alemanya, anglesa i francesa respectivament, totes elles sota llicència GFDL.


dóna:Antistof (biologi)aneu:Antibodivaig veure:Kháng thể

Obtingut de «http://ca.wikilingue.com/es/Antic%C3%B2s»